Terapia genética pode ajudar no tratamento do Mal de Parkinson

A terapia tem o objetivo de corrigir déficits motores causados pelo Mal de Parkinson
22 de outubro de 2009Foto: Nature

Uma potencial terapia genética para o tratamento do Mal de Parkinson é capaz de corrigir déficits motores em macacos sem que isso cause os movimentos espasmódicos e involuntários que muitas vezes acompanham os tratamentos em longo prazo para a doença.

A abordagem está passando por um teste preliminar com um pequeno grupo de pacientes humanos, e todos eles demonstraram sinais promissores de melhora.

No momento, o remédio mais comum para o Mal de Parkinson envolve a substituição de dopamina - o neurotransmissor cuja presença se reduz nos pacientes portadores da doença, por meio de doses medicinais de levodopa, ou L-DOPA, um precursor da dopamina.

A maior parte dos pacientes inicialmente reconquista controle motor próximo ao normal, mas depois de diversos anos de tratamento com L-DOPA, a maioria passa a sofrer efeitos colaterais físicos e psicológicos muito desgastantes.

Para corrigir essa situação, Stephane Palfi, neurocirurgião do Instituto de Imagens Biomédicas, parte da Comissão de Energia Atômica Francesa, em Orsey, e colegas que incluem pesquisadores da Oxford Biomedica, sediada em Oxford, Reino Unido, decidiram recorrer a terapias genéticas.

Primeiro, eles administraram a um grupo de macacos uma neurotoxina muito poderosa que fazia com que os animais desenvolvessem tremores corpóreos, uma postura instável e severa rigidez nas juntas - sintomas de Mal de Parkinson em estágio avançado. Em seguida, os pesquisadores administraram aos macacos três genes essenciais para a sintetização de dopamina. Eles perceberam melhoras significativas em termos de comportamento motor depois de apenas duas semanas de tratamento, e sem quaisquer efeitos colaterais visíveis.

"Não percebemos quaisquer problemas, nos macacos com que estamos trabalhando", disse Palfi. Um dos animais chegou até a exibir recuperação sustentada mais de 3,5 anos mais tarde. Um aspecto notável do tratamento era que os macacos não exibiam os movimentos espasmódicos e descontrolados que ocorrem na maior parte dos pacientes humanos e símios que recebem tratamento oral prolongado com L-DOPA.

O sucesso obtido com os macacos abre caminho para futuros estudos envolvendo seres humanos, afirma Palfi, cujo trabalho foi reportado em estudo publicado hoje pela revista Science Translational Medicine.

"Trata-se da exata situação que enfrentamos em ambiente clínico", ele diz. A equipe de Palfi já testou duas doses diferentes de um vírus portadores dos três genes, em seis pacientes humanos, e agora está pesquisando sobre uma dose intermediária que se equipare à usada nos macacos, corrigida de acordo com as dimensões dos cérebros envolvidos. Assim que os pesquisadores tiverem identificado a dose ótima, planejam avançar com o tratamento experimental para um teste de fase II, diz Palfi.

Tudo ou nada
A técnica de Palfi não é a única terapia genética que está sendo proposta no momento para o Mal de Parkinson. Alguns pesquisadores estão criando genes que criam fatores de crescimento, o que pode impedir a morte dos neurônios produtores de dopamina. Outros estão introduzindo genes que inibem a atividade neural excessiva associada ao Mal de Parkinson, da mesma maneira que o faz um processo cirúrgico conhecido como estímulo cerebral profundo. E também há pesquisadores que se concentram em soluções de gene único - em lugar de combinações - para influenciar a síntese de dopamina.

Mas a equipe de Palfi foi a primeira a criar um vetor viral único que porte os três genes da dopamina para primatas. A abordagem tem por objetivo eliminar a necessidade de L-DOPA e os efeitos colaterais associados ao produto. Mas a técnica significaria que os clínicos já não poderiam conduzir uma sintonia fina dos níveis de dopamina no cérebro, para atender às necessidades do paciente, apontou Jamie Eberling, diretor associado de programas de pesquisa na Michael J. Fox Foundation for Parkinson¿s Research, em Nova York.

Como membro da equipe de pesquisadores do Laboratório Nacional Lawrence Berkeley, em Berkeley, Califórnia, Eberling esteve envolvido em um teste fase I de uma terapia genética que substituía um dos genes associados à dopamina, de maneira a reduzir a dosagem de L-DOPA e minimizar os efeitos colaterais.

Com a abordagem de gene único, "nós éramos capazes de controlar os níveis de dopamina, a despeito de não podemos controlar a expressão genética; já a abordagem de três genes não permite controlar qualquer dos dois fatores", diz Eberling. "Até agora, o que eles encontraram em termos de resultados parece bastante seguro, mas é uma potencial questão".

Michael Kaplitt, neurocirurgião do Weill Cornell Medical College, em Nova York, que ajudou a conduzir um teste de terapia genética para mitigar respostas neurais hiperativas, acautela que resultados com macacos são difíceis de extrapolar para seres humanos porque o produto químico usado para introduzir sintomas de Mal de Parkinson destrói os neurônios muito mais rápido do que a doença age em seres humanos.

Mesmo assim, diz, "quanto mais dados animais tivermos para apoiar um estudo humano, e quanto mais dados humanos obtivermos, mais seremos capazes de compreender qual vem sendo o obstáculo ao desenvolvimento bem sucedido de terapias genéticas para uso clínico".